(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202211126988.7 (22)申请日 2022.09.16 (71)申请人 湖南科技大 学 地址 411201 湖南省湘潭市雨湖区石码头2 号 (72)发明人 万义超　龙家兵　邓旭　陈红娟　 (74)专利代理 机构 南通毅帆知识产权代理事务 所(普通合伙) 32386 专利代理师 韩冬 (51)Int.Cl. C07K 5/078(2006.01) A61K 38/05(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61P 35/02(2006.01) A61P 25/00(2006.01)A61P 31/12(2006.01) A61P 29/00(2006.01) A61P 3/10(2006.01) A61P 33/06(2006.01) (54)发明名称 取代3-噻唑烷-2,4-二酮类Mcl-1蛋白抑制 剂及制备方法和应用 (57)摘要 本发明公开了一种取代3 ‑噻唑烷‑2,4‑二酮 类Mcl‑1蛋白抑制剂及其制备方法和应用， 化合 物具有如通式(I)的结构： 本发明 的化合物对于Mcl ‑1蛋白有较强的抑制活性， 可 预防或治疗因Mcl ‑1蛋白表达异常导致的相关哺 乳动物疾病， 本发明还涉及具有通式I化合物的 组合物的制药用途。 权利要求书3页 说明书17页 CN 115477684 A 2022.12.16 CN 115477684 A 1.一种取代3 ‑噻唑烷‑2,4‑二酮类Mcl ‑1蛋白抑制剂， 是具有通式(I)结构的化合物或 其药学上可接受的盐： 通式(I)中， R1是被1‑2个羟基、 卤素、 硝基取代或没有取代的吗啉基团、 哌嗪基团连接的芳香基团 Ar； Ar选自苯基、 萘基和吲哚基； R2是异丙基或 ‑A‑R4； 其中， R4是含有1‑2取代基或无取代的苯基， 取代基为羟基、 卤素、 硝基、 氰基、 胍基、 羧基； R3是被1‑2个羟基、 卤素、 硝基取代或没有取代的吗啉基团、 哌嗪基团连接的芳香基团 Ar； Ar选自苯基、 萘基和吲哚基。 2.取代3‑噻唑烷‑2,4‑二酮类Mcl‑1蛋白抑制剂， 其特 征在于， 为下列化 合物之一： (S)‑N‑(3‑硝基‑4‑氯苯磺酰基) ‑2‑(2‑(5‑((4'‑氯‑[1,1'‑联苯]‑4‑基)亚甲基) ‑噻唑 烷‑2,4‑二酮‑3‑基)乙酰胺基) ‑3‑苯基丙酰胺(LJB ‑II‑20)(A1)； (S)‑N‑(4‑甲基苯磺酰基) ‑2‑(2‑(5‑((4'‑氯‑[1,1'‑联苯]‑4‑基)亚甲基) ‑噻唑烷‑2, 4‑二酮‑3‑基)乙酰胺基) ‑3‑苯基丙酰胺(LJB ‑II‑28)(A2)； (S)‑N‑(4‑氯苯磺酰基) ‑2‑(2‑(5‑((4'‑氯‑[1,1'‑联苯]‑4‑基)亚甲基) ‑噻唑烷‑2,4‑ 二酮‑3‑基)乙酰胺基) ‑3‑苯基丙酰胺(LJB ‑II‑30)(A3)； (S)‑N‑(3‑硝基‑4‑氯苯磺酰基) ‑2‑(2‑(5‑((4'‑甲基‑[1,1'‑联苯]‑4‑基)亚甲基) ‑噻 唑烷‑2,4‑二酮‑3‑基)乙酰胺基) ‑3‑苯基丙酰胺(LJB ‑III‑10)(A4)； (S)‑N‑(4‑甲基苯磺酰基) ‑2‑(2‑(5‑((4'‑甲基‑[1,1'‑联苯]‑4‑基)亚甲基) ‑噻唑烷‑ 2,4‑二酮‑3‑基)乙酰胺基) ‑3‑苯基丙酰胺(LJB ‑III‑12)(A5)； (S)‑N‑(4‑氯苯磺酰基) ‑2‑(2‑(5‑(([1,1'‑联苯]‑4‑基)亚甲基) ‑噻唑烷‑2,4‑二酮‑ 3‑基)乙酰胺基) ‑3‑苯基丙酰胺(DX ‑I‑4)(A6)； (S)‑N‑(3‑硝基‑4‑氯苯磺酰基) ‑2‑(2‑(5‑(([1,1'‑联苯]‑4‑基)亚甲基) ‑噻唑烷‑2, 4‑二酮‑3‑基)乙酰胺基) ‑3‑苯基丙酰胺(DX ‑I‑6)(A7)； (S)‑N‑(4‑硝基苯磺酰基) ‑2‑(2‑(5‑((4'‑氯‑[1,1'‑联苯]‑4‑基)亚甲基) ‑噻唑烷‑2, 4‑二酮‑3‑基)乙酰胺基) ‑3‑(4‑溴苯基)丙酰胺(LJB ‑II‑44)(A8)； (S)‑N‑(3‑硝基‑4‑氯苯磺酰基) ‑2‑(2‑(5‑((4'‑氯‑[1,1'‑联苯]‑4‑基)亚甲基) ‑噻唑 烷‑2,4‑二酮‑3‑基)乙酰胺基) ‑3‑(4‑溴苯基)丙酰胺(LJB ‑II‑45)(A9)；权　利　要　求　书 1/3 页 2 CN 115477684 A 2(S)‑N‑(4‑硝基苯磺酰基) ‑2‑(2‑(5‑((4'‑甲基‑[1,1'‑联苯]‑4‑基)亚甲基) ‑噻唑烷‑ 2,4‑二酮‑3‑基)乙酰胺基) ‑3‑(4‑溴苯基)丙酰胺(LJB ‑II‑41)(A10)； (S)‑N‑(3‑硝基‑4‑氯苯磺酰基) ‑2‑(2‑(5‑(([1,1'‑联苯]‑4‑基)亚甲基) ‑噻唑烷‑2, 4‑二酮‑3‑基)乙酰胺基) ‑3‑(4‑溴苯基)丙酰胺(DX ‑I‑10)(A11)； (S)‑N‑(4‑硝基苯磺酰基) ‑2‑(2‑(5‑(([1,1'‑联苯]‑4‑基)亚甲基) ‑噻唑烷‑2,4‑二 酮‑3‑基)乙酰胺基) ‑3‑(4‑溴苯基)丙酰胺(DX ‑I‑19)(A12)； (S)‑N‑(4‑氯苯磺酰基) ‑2‑(2‑(5‑(([1,1'‑联苯]‑4‑基)亚甲基) ‑噻唑烷‑2,4‑二酮‑ 3‑基)乙酰胺基) ‑3‑(4‑溴苯基)丙酰胺(DX ‑I‑21)(A13)； (S)‑N‑(4‑甲基苯磺酰基) ‑2‑(2‑(5‑(([1,1'‑联苯]‑4‑基)亚甲基) ‑噻唑烷‑2,4‑二 酮‑3‑基)乙酰胺基) ‑3‑(4‑溴苯基)丙酰胺(DX ‑I‑22)(A14)； (S)‑N‑(4‑硝基苯磺酰基) ‑2‑(2‑(5‑((4'‑氯‑[1,1'‑联苯]‑4‑基)亚甲基) ‑噻唑烷‑2, 4‑二酮‑3‑基)乙酰胺基) ‑3‑(4‑(4‑溴苄氧基)苯基)丙酰胺(DX ‑I‑20)(A15)； (S)‑N‑(4‑硝基苯磺酰基) ‑2‑(2‑(5‑((4'‑甲基‑[1,1'‑联苯]‑4‑基)亚甲基) ‑噻唑烷‑ 2,4‑二酮‑3‑基)乙酰胺基) ‑3‑(4‑(4‑溴苄氧基)苯基)丙酰胺(LJB ‑III‑27)(A16)； (S)‑N‑(4‑硝基苯磺酰基) ‑2‑(2‑(5‑(([1,1'‑联苯]‑4‑基)亚甲基) ‑噻唑烷‑2,4‑二 酮‑3‑基)乙酰胺基) ‑3‑(4‑(4‑溴苄氧基)苯基)丙酰胺(DX ‑I‑36)(A17)； (S)‑N‑(4‑硝基苯磺酰基) ‑2‑(2‑(5‑(([1,1'‑联苯]‑4‑基)亚甲基) ‑噻唑烷‑2,4‑二 酮‑3‑基)乙酰胺基) ‑3‑(4‑(苄氧基)苯基)丙酰胺(DX ‑I‑39)(A18)； (S)‑N‑(3‑硝基‑4‑氯苯磺酰基) ‑2‑(2‑(5‑(([1,1'‑联苯]‑4‑基)亚甲基) ‑噻唑烷‑2, 4‑二酮‑3‑基)乙酰胺基) ‑3‑(4‑(苄氧基)苯基)丙酰胺(LJB ‑III‑43)(A19)； (S)‑N‑(4‑硝基苯磺酰基) ‑2‑(2‑(5‑(([1,1'‑联苯]‑4‑基)亚甲基) ‑噻唑烷‑2,4‑二 酮‑3‑基)乙酰胺基) ‑3‑(4‑(4‑硝基苄氧基)苯基)丙酰胺(LJB ‑III‑45)(A20)。 3.如权利 要求1或2所述的取代3 ‑噻唑烷‑2,4‑二酮类Mcl ‑1蛋白抑制剂的制备方法， 包 括如下步骤： 步骤一： 以噻唑烷 ‑2,4‑二酮为起始原料， 先与不同取代的甲醛发生Knoevenagel缩合 反应生成中间体1a ‑1c；权　利　要　求　书 2/3 页 3 CN 115477684 A 3