(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202211270462.6 (22)申请日 2022.10.18 (71)申请人 河南大学 地址 475004 河南省开封市龙亭区金明大 道1号 (72)发明人 吴海刚　师冰洋　刘媛媛　 (74)专利代理 机构 郑州大通专利商标代理有限 公司 41111 专利代理师 蔡少华 (51)Int.Cl. A61K 47/64(2017.01) A61K 47/54(2017.01) A61K 47/52(2017.01) A61K 38/05(2006.01) A61K 31/4045(2006.01)A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 合成致死纳米药物组合载体及其在制备治 疗GBM靶向药物上的应用 (57)摘要 本发明属于纳米药物制备技术领域， 公开了 一种纳米药物组合载体， 该组合载体包括多肽、 含有多羟基的酰胺类化合物、 含有联吡啶基团的 酰胺类化合物、 含有硼羟基的蛋白酶体糜蛋白酶 样活性抑制药物、 组 蛋白去乙酰化酶抑制药物和 含有二硫键的化合物； 所述含有多羟基的酰胺类 化合物与含有硼羟基的蛋白酶体糜蛋白酶样活 性抑制药物 通过反应生成硼酯键， 所述含有 联吡 啶基团的酰胺类化合物与组蛋白去乙酰化酶抑 制药物通过锌离子进行螯合。 本发 明组合载体具 备还原、 酸和螯合竞争的响应释放药物的能力， 可以同时装 载两种药物， 两种药物释放能力高且 时空可控， 发挥 协同增效作用。 权利要求书1页 说明书11页 附图10页 CN 115531554 A 2022.12.30 CN 115531554 A 1.一种合成致死纳米药物组合载体， 其特征在于， 该组合载体包括多肽、 含有多羟基的 酰胺类化合物、 含有联吡啶基团的酰胺类化合物、 含有硼羟基的蛋白酶体糜蛋白酶样活性 抑制药物、 组蛋白去乙酰化酶抑制药物和含有二硫键的化合物； 所述含有多羟基的酰胺类 化合物与含有硼羟基的蛋白酶体糜蛋白酶样活性抑制药物通过反应生成硼酯键， 所述含有 联吡啶基团的酰胺类化 合物与组蛋白去乙酰 化酶抑制药物通过锌离 子进行螯合。 2.根据权利要求1所述的一种合成致死纳米药物组合载体， 其特征在于， 所述含有硼羟 基的蛋白酶体糜蛋白酶样活性抑制药物为硼替佐米。 3.根据权利要求1所述的一种合成致死纳米药物组合载体， 其特征在于， 所述组蛋白去 乙酰化酶抑制药物为帕比司他。 4.根据权利要求1所述的一种合成致死纳米药物组合载体， 其特征在于， 所述多肽为巯 基修饰的多肽。 5.根据权利要求1所述的一种合成致死纳米药物组合载体， 其特征在于， 所述含有多羟 基的酰胺类化 合物选自N ‑丙烯酰基葡萄糖胺。 6.根据权利要求1所述的一种合成致死纳米药物组合载体， 其特征在于， 所述含有联吡 啶基团的酰胺类化合物选自N ‑（2‑丙烯酰胺乙基） ‑[2,2’ ‑联吡啶]‑5‑甲酰胺、 N ‑（3‑丙烯酰 胺丙基）‑[2,2’ ‑联吡啶]‑5‑甲酰胺和N ‑（4‑丙烯酰胺丁基） ‑[2,2’ ‑联吡啶]‑5‑甲酰胺。 7.根据权利要求1所述的一种合成致死纳米药物组合载体， 其特征在于， 所述组合载体 为球形结构。 8.权利要求1~7任一项所述的合成致死纳米药物组合载体在制备治疗GBM靶向药物上 的应用。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 115531554 A 2合成致死纳米药物组合 载体及其在制备治疗GBM靶向药物上 的应用 技术领域 [0001]本发明属于纳 米药物制备技术领域， 涉及 一种合成致死纳 米药物组合载体及 其在 制备治疗GBM靶向药物上的应用。 背景技术 [0002]胶质母细胞瘤(Glioblastoma， GBM)是起源于神经胶质细胞、 最常见的原发性炉内 恶性肿瘤。 GBM的年发病率为3 ‑8人/10万人， 约占中枢神经系统所有肿瘤的27％， 恶性肿瘤 的80％， 并且GBM还在以1～2％的年增 长率逐年递增。 依据肿 瘤细胞是否具有核分裂多见、 多形性、 血管内皮细胞增殖以及坏死的特征， 世界卫生组织将GBM的恶性程度定性为IV级 (最高级)。 目前， 临床上尚无有效的GBM治疗手段， GBM患者的1年及5年生存率分别只有30％ 和4％， 平均中位 生存时间只有12 ～15个月。 [0003]p53基因编码一种分子量为43.7KDa的蛋白质。 p53基因的失活对肿瘤形成起重要 作用。 在所有恶性肿瘤中， 50％以上会出现该基因的突变。 p53突变(TP53mut)高度涉及包括 多形性胶质母细胞瘤(GBM)在内的各种肿瘤的发生和发展， 而直接靶向TP53mut总是引起耐 药， 因此治疗受到限制。 合成致死(SL)是一种通过药物干预阻断致癌基因突变的代偿途径 以诱导细胞死亡的策略， 具有 治疗GBM的巨大潜力。 [0004]对于使用组合化学药物的治疗手段， 合理的药物比例、 同步递送、 有效的药物浓 度、 组织靶向性和准确的治疗窗口仍然是未解决的问题， 这限制 了化学药物在肿瘤治疗中 的进一步应用。 随机包封形成纳米药物很难精确调节药物的组合比例， 而预先混合纳米药 物单独封装药物可能克服这一缺点， 但制备不同药物时制备的纳米颗粒的均匀性质难以控 制。 因此， 合理指 定共递送纳米平台可能是合 成致死性的理想策略， 通过精确可控的施加药 物可以显着降低对正常细胞的毒性， 减少对非目标器官或组织的潜在损害。 发明内容 [0005]本发明目的之一在于提供一种合成致死纳米药物组合载体， 具备还原、 酸和螯合 竞争的响应释放药物的能力， 可以同时装载两种药物， 两种药物释放能力高且时空可控， 发 挥协同增效作用。 [0006]本发明目的之二在于提供上述合成致死纳 米药物组合载体在制备治疗GBM靶向药 物上的应用， 具有良好的生物安全性， 相比于游离的药物， 纳米药物增强合成致死效果。 [0007]为实现上述目的， 本发明采用以下技 术方案： [0008]本发明提供一种合成致死纳米药物组合载体， 该组合载体包括多肽、 含有多羟基 的酰胺类化合物、 含有联吡啶基团的酰胺类化合物、 含有硼羟基的蛋白酶体糜蛋白酶样活 性抑制药物、 组蛋白去乙酰化酶抑制药物和含有二硫键的化合物； 所述含有多羟基的酰胺 类化合物与含有硼羟基的蛋白酶体糜蛋白酶样活性抑制药物通过反应生成硼酯 键， 所述含 有联吡啶基团的酰胺类化 合物与组蛋白去乙酰 化酶抑制药物通过锌离 子进行螯合。说　明　书 1/11 页 3 CN 115531554 A 3