(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 20221087615 3.7 (22)申请日 2022.07.25 (71)申请人 南通大学 地址 226019 江苏省南 通市啬园路9号 (72)发明人 凌勇　冉凡胜　郑宏威　陶维志　 谢旭东　吴红梅　王思佳　王怡晨　 刘星星　 (51)Int.Cl. C07D 239/48(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61P 35/02(2006.01) A61K 31/506(2006.01) (54)发明名称 哌嗪苯基氨基取代的嘧啶氨基酸衍生物及 制备方法与应用 (57)摘要 本发明属于有机化合物合成及医药应用领 域， 公开了一种哌嗪苯基氨基取代的嘧啶氨基酸 衍生物及制备方法与应用。 本发 明提供的哌嗪苯 基氨基取代的嘧啶氨基酸衍生物的结构如通式I 或II所示 其中， n为1,2,3,4,5,6,7。 该类化合物具有一定 的HDAC/FLT3双重抑制活性和抗肿瘤活性， 可应 用于HDAC/FLT3抑制剂或抗肿瘤药物的制备中。 权利要求书2页 说明书9页 CN 115304550 A 2022.11.08 CN 115304550 A 1.一种哌嗪苯基氨基取代的嘧啶氨基酸衍生物， 其特征在于， 所述哌嗪苯基氨基取代 的嘧啶氨基酸衍生物为通式I所示的哌嗪苯基氨基取代的嘧啶氨基酸衍生物I或通式II所 示的哌嗪苯基氨基取代的嘧啶氨基酸 衍生物II； 其中， n为1,2,3,4,5,6,7。 2.如权利要求1所述的哌嗪苯基氨基取代的嘧啶氨基酸衍生物， 其特征在于， 所述哌嗪 苯基氨基取代的嘧啶氨基酸 衍生物I选自下列任一 化合物： 3‑(5‑氟‑2‑((4‑甲基哌嗪 ‑1‑基)苯基)氨基)嘧啶 ‑4‑基)氨基)丙酸甲酯， 4‑(5‑氟‑2‑((4‑甲基哌嗪 ‑1‑基)苯基)氨基)嘧啶 ‑4‑基)氨基)丁 酸甲酯， 5‑(5‑氟‑2‑((4‑甲基哌嗪 ‑1‑基)苯基)氨基)嘧啶 ‑4‑基)氨基)戊酸甲酯， 6‑(5‑氟‑2‑((4‑甲基哌嗪 ‑1‑基)苯基)氨基)嘧啶 ‑4‑基)氨基)己酸甲酯， 7‑(5‑氟‑2‑((4‑甲基哌嗪 ‑1‑基)苯基)氨基)嘧啶 ‑4‑基)氨基)庚酸甲酯； 所述哌嗪苯基氨基取代的嘧啶氨基酸 衍生物II选自下列任一 化合物： 3‑((5‑氟‑2‑((4‑(4‑甲基哌嗪 ‑1‑基)苯基)氨基)嘧啶 ‑4‑基)氨基) ‑N‑羟基丙酰胺， 4‑((5‑氟‑2‑((4‑(4‑甲基哌嗪 ‑1‑基)苯基)氨基)嘧啶 ‑4‑基)氨基) ‑N‑羟基丁酰胺， 5‑((5‑氟‑2‑((4‑(4‑甲基哌嗪 ‑1‑基)苯基)氨基)嘧啶 ‑4‑基)氨基) ‑N‑羟基戊酰胺， 6‑((5‑氟‑2‑((4‑(4‑甲基哌嗪 ‑1‑基)苯基)氨基)嘧啶 ‑4‑基)氨基) ‑N‑羟基己酰胺， 7‑((5‑氟‑2‑((4‑(4‑甲基哌嗪 ‑1‑基)苯基)氨基)嘧啶 ‑4‑基)氨基) ‑N‑羟基庚酰胺。 3.权利要求1或2所述的哌嗪苯基氨基取代的嘧啶氨基酸衍生物的制备方法， 其特征在 于， 以化合物1和氨基酸甲酯2 为起始原料通过以下反应路线制备哌 嗪苯基氨基取代的嘧啶 氨基酸衍生物I和哌嗪苯基氨基取代的嘧啶氨基酸 衍生物II： S1.将化合物1和氨基酸 甲酯2溶于异丙醇中， 加入DIPEA， 85℃反应4小时， TLC检测， 反 应完全， 冷却至室温， 有大量固体析 出， 过滤， 滤饼用乙酸乙酯重结晶， 得中间体3； S2.将中间体3溶于正丁醇中， 加入4 ‑甲基哌嗪 ‑1‑基苯胺， 再向溶液中滴加三氟乙酸， 110℃反应12h， TLC检测， 反应完全， 冷却至室温， 减压蒸除溶剂， 硅胶柱层析， 得哌嗪苯基氨 基取代的嘧啶氨基酸 衍生物I； S3.利用氢氧化钾和盐酸羟胺及无水甲醇制备NH2OK溶液， 将哌嗪苯基氨基取代的嘧啶权　利　要　求　书 1/2 页 2 CN 115304550 A 2氨基酸衍生物I溶于NH2OK溶液中， 室温反应2h， TLC检测， 反应完全， 减压蒸除溶剂， 加水， 用 稀盐酸调pH值至6 ‑7， 有固体析出， 过滤， 滤饼用甲醇或乙酸乙酯重结晶， 得哌嗪苯基氨基取 代的嘧啶氨基酸 衍生物II。 4.一种药物组合物， 其特征在于， 包含权利要求1或2所述的哌嗪苯基氨基取代的嘧啶 氨基酸衍生物或其药 学上可接受的盐。 5.一种药物制剂， 其特征在于， 包括有效成分和药学上可接受的辅料和/或载体， 所述 有效成分包含权利要求1或2所述哌嗪苯基氨基取代的嘧啶氨基酸衍生物或其药学上可接 受的盐， 或包 含权利要求 4所述药物组合物。 6.一种抑制剂， 其特征在于， 所述抑制剂为HDAC抑制剂、 FLT3抑制剂和HDAC/FLT3双重 抑制剂中的一种， 所述抑制剂包含权利要求 1或2所述的哌嗪苯基氨基取代的嘧啶氨基酸衍 生物或其药 学上可接受的盐作为活性成分。 7.一种化合物在制备抗肿瘤的药物中的应用， 所述化合物为权利要求1或2所述的哌嗪 苯基氨基取代的嘧啶氨基酸 衍生物或其药 学上可接受的盐。 8.根据权利要求7 所述的应用， 其特 征在于， 所述肿瘤为淋巴瘤或白血病。权　利　要　求　书 2/2 页 3 CN 115304550 A 3