(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202211151570.1 (22)申请日 2022.09.21 (71)申请人 山西医科 大学 地址 030000 山西省太原市迎泽区新建南 路56号 (72)发明人 张国顺　杨曦瑞　张淑秋　 (74)专利代理 机构 晋中市思锐知识产权代理事 务所(普通 合伙) 1412 2 专利代理师 赵科 (51)Int.Cl. C07D 455/03(2006.01) C07D 311/32(2006.01) A61K 31/4375(2006.01) A61P 3/06(2006.01) A61P 3/10(2006.01)A61P 9/00(2006.01) A61P 29/00(2006.01) A61P 31/00(2006.01) A61P 31/04(2006.01) A61P 31/12(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 小檗碱柚皮素盐晶型及其制备方法和其组 合物与应用 (57)摘要 本发明公开了小檗碱柚皮素盐晶型及其制 备方法和其组合物与应用。 具体而言， 本发明公 开了一种小檗碱柚皮素盐晶型的固态形式； 小檗 碱柚皮素盐晶型的制备方法； 小檗 碱柚皮素盐晶 型作为药用活性成分在防治 抗菌、 抗炎、 降血脂、 降血糖、 抗病毒、 心脑血管疾病、 抗癌及抗感染药 物中的应用。 本发明形成的小檗 碱柚皮素盐晶型 具有良好的稳定性， 可改善市售盐酸小檗碱稳定 性差的问题； 本发明可方便实现小檗碱与柚皮素 两种相似药理作用的有效成分联合给药； 此外， 本发明反应条件简单、 重 现性好且易于工业化生 产， 具有良好的应用开发前 景。 权利要求书2页 说明书8页 附图3页 CN 115477646 A 2022.12.16 CN 115477646 A 1.一种小檗碱柚皮素盐晶型， 其特 征在于， 小檗碱与柚皮素以1:1摩尔比形成盐晶型。 2.根据权利要求1所述的小檗碱柚皮素盐晶型， 其特征在于， 基本结构单元由1个小檗 碱阳离子、 1个柚皮素阴离子及2个水分子构成， 在100  K的测试条件下， 小檗碱柚皮素盐 晶 型属于单斜 晶系， 空间群为 P21， 晶胞参数为a/ Å=10.711(2)， b/ Å=12.571(2)， c/ Å=12.374 (2)， α /°=γ/°=90， β /°=115.54(2)， V=1503.4(4)/ Å3, Z=2， 分子式为： C20H18NO4·C15H11O5·2 (H2O)。 3.根据权利要求1所述的小檗碱柚皮素盐晶型， 其特征在于， 粉末X射线图谱位置以2θ 角度表示在 7.9±0.2º, 9.1±0.2º, 10.5±0.2º, 11.3±0.2º, 13.8±0.2º， 14.4±0.2 º, 15.9±0.2º, 16.3±0.2º, 17.3±0.2º, 17.7±0.2º, 18.2±0.2º, 19.4±0.2º,  20.0±0.2º, 21.4±0.2º, 22.3±0.2º, 22.7±0.2º, 23.9±0.2º, 25.0±0.2º, 25.9 ±0.2º, 26.6±0.2º, 27.4±0.2º, 27.9±0.2º, 29.1±0.2º, 29.4±0.2º, 31.5±0.2 º, 34.8±0.2º处呈现主 要衍射峰。 4.根据权利要求1所述的小檗碱柚皮素盐晶型， 其特征在于， 使用红外光谱进行分析时 在3491±5、 3362±5、 3275±5、 3045±5、 2946±5、 2846±5、 2657±5、 1637±5、 1601±5、 1576±5、 1533±5、 1501±5、 1482±5、 1457±5、 1440±5、 1385±5、 1359±5、 1339±5、 1270 ±5、 1225±5、 1163±5、 1138±5、 1100±5、 1060±5、 1026±5、 994±5、 968±5、 931±5、 884 ±5、 837±5、 815±5cm‑1、 747±5cm‑1、 715±5cm‑1、 623±5cm‑1处存在红外光谱特 征峰。 5.根据权利要求1所述的小檗碱柚皮素盐晶型， 其特征在于， 使用差示扫描量热技术分 析时， 表现为当升温速率为每分钟10 °C的DSC图谱中存在2个吸热峰分别在128 °C  ± 5°C和 153±  5°C处。 6.一种小檗碱柚皮素盐晶型的制备方法， 其特征在于， 以8 ‑羟基‑二氢小檗碱和柚皮素 为原料， 以摩尔比1:0.5~1:2置于水与有机溶剂的混合溶剂中， 在20~70°C条件下， 通过搅拌 或溶解后经 溶剂挥发或溶解后经降温重结晶， 最后过 滤及干燥后获得。 7.根据权利要求6所述的小檗碱柚皮素盐晶型的制备方法， 其特征在于， 所述的有机溶 剂为甲醇、 乙醇、 正丙醇、 异丙醇、 正丁醇、 乙二醇、 丙酮、 乙腈、 四氢呋喃、 二甲基亚砜、 N,N ‑ 二甲基乙酰胺或N,N ‑二甲基甲酰胺； 8 ‑羟基‑二氢小檗碱与柚皮素的总质量与溶剂的用量 比为1g： （1~200） ml。 8.一种小檗碱柚皮素盐晶型的混合晶型固体物质， 其特征在于， 含有权利要求1 ‑5中任 一项所叙小檗碱柚皮素盐晶型的量 为1%~99%， 优选为20%~99%。 9.一种药物 组合物， 其特征在于， 含有有效剂量的权利要求1 ‑5中所述的小檗碱柚皮素 盐晶型固体物质和药 学上可接受的载体。 10.一种药物组合物， 其特征在于， 含有有效剂量的权利要求8中所述的小檗碱柚皮素 盐晶型的混合晶型固体物质和药 学上可接受的载体。 11.根据权利要求9或10任一项的药物组合物， 其特征在于， 小檗碱柚皮素盐晶型的每 日用药剂量在20～5 000mg范围内。 12.根据权利要求9或10任一项的药物组合物， 其特征在于， 所述药物组合物的剂型是 片剂、 胶囊、 注射用制剂、 丸剂、 缓释制剂或控释制剂。 13.权利要求1 ‑5中所述的小檗碱柚皮素盐晶型成分或权利要求9或10所述的药物 组合 物在制备防治抗菌、 抗炎、 降血脂、 降血糖、 抗病毒、 心脑血管疾病、 抗癌及抗感染药物中的权　利　要　求　书 1/2 页 2 CN 115477646 A 2应用。权　利　要　求　书 2/2 页 3 CN 115477646 A 3