(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210935511.7 (22)申请日 2022.08.04 (71)申请人 中国人民解 放军陆军特色医学中心 地址 400042 重庆市渝中区大坪长江支路 10号 (72)发明人 何勇　韩睿　卢从华　 (74)专利代理 机构 重庆双马智翔专利代理事务 所(普通合伙) 50241 专利代理师 顾晓玲 (51)Int.Cl. A61K 31/675(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 布格替尼作为AXL、 C-MET、 S T3GAL4抑制剂的 新应用 (57)摘要 本发明公开了布格替尼在制备受体酪氨酸 激酶抑制剂中的新应用， 所述受体酪氨酸激酶为 AXL或c‑Met， 布格替尼在制备唾液酸转移酶 ST3GAL4抑制剂中的新应用， 布格替尼在制备治 疗与AXL和/或c ‑Met和/或ST3GAL4表 达密切相关 的癌症的药物中的应用， 布格替尼在缓解唾液酸 转移酶ST3GAL4介导的奥希替尼耐药中的应用。 本发明提供了布 格替尼的新用途， 包括作为AXL、 C‑MET、 ST3GAL4的抑制剂， 在体外实验中， 在多种 类型肿瘤细胞(肺癌、 回盲肠癌、 胃癌、 乳腺癌、 肝 癌细胞)中低剂量即表现出良好的蛋白抑制活 性， 在肺癌以外的其它类型肿瘤的治疗中也有很 好的应用前 景。 权利要求书1页 说明书5页 附图2页 CN 115154473 A 2022.10.11 CN 115154473 A 1.布格替尼在制备受体酪氨酸激酶抑制剂中的新应用， 其特征在于， 所述受体酪氨酸 激酶为AXL或c ‑Met。 2.根据权利要求1所述的新应用， 其特征在于： 所述受体酪氨酸激酶抑制 剂中的主要活 性成分是布格替尼。 3.根据权利要求1所述的新应用， 其特征在于： 所述受体酪氨酸激酶抑制 剂还包括药学 上可以接受的载体。 4.布格替尼在制备唾液酸 转移酶ST3GAL 4抑制剂中的新应用。 5.根据权利要求4所述的新应用， 其特征在于： 所述唾液酸转移酶ST3GAL4抑制剂中的 主要活性成分是布格替尼。 6.根据权利要求4所述的新应用， 其特征在于： 所述唾液酸转移酶ST3GAL4抑制剂还包 括药学上可以接受的载体。 7.布格替尼在制备治疗与AXL和/或c ‑Met和/或ST3GAL4表达密切相关的癌症的药物中 的应用。 8.根据权利要求7所述的新应用， 其特征在于： 所述癌症为表现AXL和/或c ‑Met和/或 ST3GAL4高表达的癌症。 9.根据权利要求7所述的新应用， 其特征在于： 所述癌症包括肺癌、 回盲肠癌、 胃癌、 乳 腺癌、 肝癌。 10.布格替尼在缓解唾液酸 转移酶ST3GAL 4介导的奥希替尼耐药中的应用。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 115154473 A 2布格替尼作 为AXL、 C‑MET、 ST3GAL4抑制剂的新应用 技术领域 [0001]本发明涉及药物新的应用技术领域， 具体涉及布格替尼作为AXL、 C ‑MET、 ST3GAL4 抑制剂的新应用。 背景技术 [0002]布格替尼(英文名称:Brigatinib， AP26113， CAS号:1197953 ‑54‑0)是一种小分子 的EGFR/ALK多靶点抑制剂， 属于第二代ALK抑制剂， 于2017年美国上市， 用于克唑替尼治疗 后疾病进展或克唑替尼不耐受的晚期ALK阳性NSCLC(非小细胞肺癌)患者。 2020年5月， FDA 批准其一线治疗ALK阳性转移性NSCLC成人患者。 [0003]AXL(也叫Ufo， Ark或Tyro7)属于受体酪氨酸激酶(receptor  tyrosine  kinase， RTK)中的TAM(该家族还包括TYRO3/AXL/MER)家族， 广泛表达于上皮、 间质、 造血细胞系中， 在非小细胞肺癌、 乳腺癌、 卵巢癌等多种癌症中高表达， 调控多个下游信号通路， 与肿瘤的 发生、 发展以及耐药密切相关。 AXL的异常表达能够激活拮抗肿瘤细胞凋亡， 促进肿瘤细胞 的侵袭和转移， 并促进肿瘤血管的生成， 以上作用都推动了肿瘤的发生和发展。 对肿瘤患者 而言， AXL高表达会导致生存期减小， 预后变差。 此外， AXL的过表达与靶向药物以及化疗药 物的耐药密切相关。 近期AXL还被发现在免疫 治疗中具有潜力。 [0004]c‑Met全称cellular ‑mesenchymal  epithelial  transition  factor(细胞间质上 皮转换因子)， 为受体酪氨酸激酶家族成员。 C ‑Met基因属于原癌基因， 研 究发现C‑Met介导 异常信号通过C ‑Met过表达、 C ‑Met基因扩增和C ‑Met基因突变等调控多种肿瘤的发生和发 展。 通常成人只有在伤口愈合和组织再生的过程中c ‑Met信号通路才被完全激活， 但肿瘤c ‑ Met信号通路能被癌细胞频繁激活， 促使肿 瘤形成、 侵袭性生长和转移。 研 究显示， c ‑Met信 号通路在多种类型的实体瘤中如肺癌、 胃癌、 肝癌、 乳腺癌、 皮肤癌、 大肠癌等均存在异常表 达或突变， 在多种肿瘤的发生发展中发挥了重要的作用。 C ‑Met与肺癌临床分期、 分化程度 以及肺癌患者预后不良相关。 此外， C ‑Met基因扩增在肺癌耐药机制的研究中具有重要意 义， 可以应用C ‑Met为治疗靶点进行肺癌的治疗。 从细胞水平实验研究证实C ‑Met为治疗靶 点可以抑制EGFR ‑TKI耐药肺癌细胞增殖， 克隆形成， 以及侵袭 能力， 说明以C ‑Met为治疗靶 点可以改善肿瘤 细胞耐药， 增强肿瘤 细胞对EGFR ‑TKI的敏感性。 [0005]ST3GAL4(人β 半乳糖苷α ‑2,3‑唾液酸转移酶4)， 本申请申请人之前 的研究发现唾 液酸转移酶ST3GAL4介导奥希替尼(AZD ‑9291， Osimertinib)耐药的效应， 并且在奥希替尼 耐药患者血清标本中亦检测 到ST3GAL4水平异常升高， 且升高程度与 奥希替尼耐药程度成 正相关。 发明内容 [0006]本发明的发明人经过研究， 发现布格替尼不仅仅是对ALK靶点有效， 发现其对其它 一些癌症靶点 也有显著的作用， 基于此， 本发明提供了如下技 术方案： [0007]本发明的目的之一是提供布格替尼在制备受体酪氨酸激酶抑制剂中的新应用， 所说　明　书 1/5 页 3 CN 115154473 A 3