(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202211237126.1 (22)申请日 2022.10.10 (66)本国优先权数据 202111201063.X 2021.10.15 CN (71)申请人 山东诺桥生物科技有限公司 地址 264003 山东省烟台市莱山区长 宁路 368号 (72)发明人 王琳琳　王正　孙考祥　杨英杰　 董敏　戴欣汝　 (51)Int.Cl. A61K 9/10(2006.01) A61K 31/565(2006.01) A61K 47/02(2006.01) A61K 47/10(2006.01) A61K 47/12(2006.01)A61K 47/26(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 氟维司群混悬 液及其制备方法和应用 (57)摘要 本发明涉及药物制剂领域， 具体涉及一种氟 维司群混悬液及其制备方法和应用。 本发明的氟 维司群混悬液含有活性成分氟维司群以及一种 或多种药用辅料， 制备方法包 括以下步骤： (1)制 备含有氟维司群与药用辅料的初混悬液； (2)初 混悬液进行静态高温处理。 本发 明提供的氟维司 群混悬液具有生物利用度高、 突释小、 用药安全 性高、 稳定性高的优点。 权利要求书1页 说明书14页 附图5页 CN 115531307 A 2022.12.30 CN 115531307 A 1.一种氟维司群混悬液， 包含活性成分氟维司群以及一种或多种药用辅料， 其中， 所述 氟维司群混悬 液的制备 方法包括以下步骤： (1)制备含有氟维司群与药用辅料的初混悬 液； (2)初混悬 液进行静态高温处 理。 2.根据权利要求1的氟维司群混悬 液， 其中， 静态高温处 理的温度为5 0～80℃。 3.根据权利要求1或2任一所述的氟维司群混悬液， 其中， 静态高温处理的时间为4～12 小时。 4.根据权利要求1至2任一所述的氟维司 群混悬液， 其中， 将静态高温处理后的混悬液 降温至2‑25℃。 5.根据权利要求1或2任一所述的氟维司 群混悬液， 其中， 初混悬液的制备方法包括以 下步骤： 将氟维司群分散在含有药用辅料的溶 液中， 然后进行研磨或均质。 6.根据权利要求1或2任一所述的氟维司 群混悬液， 其中， 所述药用辅料包括表面活性 剂、 助悬剂、 絮凝剂和缓冲剂。 7.根据权利要求6所述的氟维司 群混悬液， 其中， 所述表面活性剂选自吐温类、 聚乙二 醇12羟基硬脂酸酯、 十二烷基硫酸钠或司盘类中的一种或多种； 所述助悬剂选自PEG4000、 PEG3350、 羟丙甲纤维素钠中的一种或多种； 所述絮凝剂选自枸橼酸、 枸橼酸钠、 氯化钠中的 一种或多种； 所述 缓冲剂选自磷酸缓冲盐、 醋酸缓冲盐、 酒石酸 缓冲盐、 枸橼酸缓冲盐、 氢氧 化钠中的一种或多种。 8.根据权利要求1或2任一所述的氟维司 群混悬液， 其中， 混悬液中氟维司 群粒子的粒 度范围为： Dv(10)为0.1～0.4 μm， Dv(5 0)为0.4～0.9 μm， Dv(90)为1.4～3.5 μm。 9.权利要求1或2任一所述的氟维司群混悬液在制备用于治疗和/或预防乳腺癌的药物 中的用途。 10.一种制备氟维司群混悬 液的制备 方法， 包括以下步骤： (1)制备含有氟维司群与一种或多种药用辅料的初混悬 液； (2)初混悬 液进行静态高温处 理。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 115531307 A 2氟维司群混悬液及其制备方 法和应用 技术领域 [0001]本发明涉及药物制剂领域， 具体涉及一种氟维司群混悬 液及其制备 方法和应用。 背景技术 [0002]氟维司群， 化学名称为： 7α ‑[9‑(4,4,5,5,5 ‑五氟戊基亚硫酰基)壬基]雌 甾‑1,3,5 (10)‑三烯‑3,17β‑二醇， 结构式如下： [0003] [0004]氟维司群是竞争性的雌激素受体(E R)拮抗剂， 可以与E R结合竞争性拮抗雌激素的 作用。 氟维司群与ER结合后可以诱导ER的降解， 下调ER阳性肿瘤的ER蛋白， 阻断ER功能。 使 用氟维司群后， ER水平会成剂量依赖性降低， 因而氟维司群可以治疗ER阳性乳 腺癌。 经临床 试验证实疗效及安全性后， 分别于2002年、 2004年及2011年在美国、 欧洲及中国上市。 目前 氟维司群上市制剂为油溶液， 商品名为Faslodex(芙仕得)， 制剂辅料包括10％乙醇、 10％苯 甲醇、 15％苯甲酸苄酯， 蓖麻油加至100％。 规格为5mL:250mg， 每月给药1次， 每 次500mg， 正 常患者一次注射500mL(左右臀部各250mL)。 第1日、 第15日、 29日各注射一次， 随后每月一次 肌肉注射。 Faslodex制剂中含有机溶剂、 给药体积过大(单次给药体积为 10mL)、 给药过程较 缓慢， 导致注射过程患者顺应性差， 且有机溶剂容易对注射部位产生刺激性、 过敏反应等。 此外， 由于Faslodex的载药量低(药物浓度仅为50mg/mL)， 无法进一步通过 继续增加给药剂 量而提高药效。 [0005]为了避免以上肌肉注射时引起的肌肉刺激， 研究人员正在积极开发不含刺激性油 溶剂的氟维司群水性悬浮液。 例如， CN107789320A公开了一种氟维司群缓释注射液， 包含氟 维司群、 助悬剂、 表面改性剂、 pH调节剂， 采用研磨方法制备， 用药时间间隔为10 ‑15天/次。 CN109310621A公开了一种 与Faslodex生物等效的含水氟维司群悬浮液， 氟维司群的粒度为 Dv(10):1～3μm， Dv(50):2～35μm和Dv(90):4～120μm。 CN111479556A也公开了一种与 Faslodex生物 等效的氟维司群冻干制剂， 使用时将冻干制剂复溶至水性稀释剂中形成水性 悬浮液， 氟维司群的粒径为Dv(10):1.5～ 2.1 μm， Dv(5 0):5.5～ 9.0 μm和Dv(90):15～3 5 μm。 [0006]目前公开的氟维司群悬浮液， 氟维司群的粒径较大， 大多采用研磨或高压均质方 法将氟维司群粒子研磨至目标粒度， 然而该方法通常会导致氟维司群的粒度不均匀， 尤其 是当粒度降低到一定程度后易出现突释现象， 对用药安全性造成影响。 此外， 混悬液长期储 存过程中， 混悬液中的固体颗粒容易伴随沉降、 聚集、 晶体生长和晶型转化等方式从而使其 稳定性降低， 进而导致混悬液的释放行为 发生变化。 因此， 确保混悬液长期储存中的稳定性 是保证患者 安全有效地使用药品的前提。 [0007]综上所述， 目前仍然需要开发一种降低突释， 提高稳定性的氟维司群混悬液， 以确 保患者用药安全性， 从而满足临床治疗需求。说　明　书 1/14 页 3 CN 115531307 A 3