(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202211167353.1 (22)申请日 2022.09.23 (71)申请人 西南交通大 学 地址 610000 四川省成 都市二环路北一段 111号 (72)发明人 田原　马婧　周绍兵　 (74)专利代理 机构 成都宏田知识产权代理事务 所(普通合伙) 51337 专利代理师 钟隆辉 (51)Int.Cl. A61K 38/08(2019.01) A61K 38/10(2006.01) A61K 31/4188(2006.01) A61K 39/395(2006.01) A61K 9/51(2006.01)A61K 47/54(2017.01) C07K 7/06(2006.01) C07K 7/08(2006.01) C07K 16/28(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61P 37/04(2006.01) (54)发明名称 用于肿瘤免疫治疗的多肽药物偶联物、 载药 系统、 药物组合系统及应用 (57)摘要 本发明公开了一种协同增强肿瘤免疫治疗 的多肽药物偶联物、 载药系统、 药物组合系统及 应用， 所述多肽药物偶联物结构简式为： P ‑L‑D， 其中， P为多肽、 D为药物， L为可断裂的化学连接 键， 所述多肽为促凋亡多肽， 所述药物为吲哚胺 2， 3‑双加氧酶IDO抑制剂。 所述多肽药物偶联物 通过简单自组装制备成纳米颗粒， 可用于体内和 体外多重肿瘤免疫治疗， 一方面能够实现促凋亡 多肽裂解肿瘤细胞、 诱导免疫原性死亡， 同时结 合的IDO酶抑制剂实现细胞层面逆转IDO酶介导 的免疫代谢通路以解除免疫微环 境的抑制， 具有 协同增效的肿瘤免疫治疗效果， 具有良好的药物 递送领域应用前 景。 权利要求书1页 说明书10页 附图5页 CN 115501322 A 2022.12.23 CN 115501322 A 1.一种用于协同增强肿瘤免疫治疗的多肽药物偶联物， 其特征在于， 所述多肽药物偶 联物的结构简式为： P ‑L‑D， 其中， P为多肽、 D为药物， L为可断裂的化学连接键， 所述多肽为 促凋亡多肽， 所述药物为吲哚胺 2， 3‑双加氧酶IDO抑制剂。 2.如权利要求1所述的一种用于协同增强肿瘤免疫治疗的多肽药物偶联物， 其特征在 于， 所述可断裂的化学连接键选自 中的任 一种。 3.如权利要求1所述的一种用于协同增强肿瘤免疫治疗的多肽药物偶联物， 其特征在 于， 所述促凋亡多肽为具有侧链 环化结构的订书肽。 4.如权利要求1所述的一种用于协同增强肿瘤免疫治疗的多肽药物偶联物， 其特征在 于， 所述多肽和药物之间还连接有间隔分子， 所述间隔分子 选自6‑Ahx、 β‑Ala中的任一种。 5.如权利要求1所述的一种用于协同增强肿瘤免疫治疗的多肽药物偶联物， 其特征在 于， 所述多肽药物偶联物的结构如式1所示： 6.根据权利要求1 ‑5中任一项所述的多肽药物偶联物制备得到载药系统， 其特征在于， 所述载药系统包括将多肽药物偶联物通过自组装形成溶瘤病毒样纳米颗粒。 7.根据权利要求6所述的载 药系统， 其特 征在于， 所述纳米颗粒的粒径为15 0nm‑180nm。 8.一种用于肿瘤免疫治疗的药物 组合系统， 其特征在于， 包含权利要求6 ‑7中任一项所 述的载药系统和P D‑L1抗体。 9.根据权利要求1 ‑5中任一项所述的多肽药物偶联物在制备用于肿瘤免疫治疗药物中 的应用。 10.根据权利要求9所述的应用， 其特 征在于所述药物为可注射剂型、 片 剂或粉剂。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 115501322 A 2用于肿瘤免疫治疗的多肽药物偶联物、 载药系统、 药物组合系 统及应用 技术领域 [0001]本发明属于生物医药领域， 尤其是涉及一种用于协同增强肿瘤免疫治疗的多肽药 物偶联 物、 载药系统及应用。 背景技术 [0002]目前临床 上对肿瘤的治疗不仅局限于直接杀伤肿瘤细胞， 由于多种免疫逃逸途径 的存在， 肿瘤在治疗后仍有极高的概率 发生复发与转移， 因此进一步加强肿瘤免疫治疗是 肿瘤治疗的  新兴手段。 [0003]现有的肿瘤免疫治疗主要通过利用溶瘤病毒、 上调机体免疫系统的应答、 增强免 疫原性 死亡的诱导或者联用其他肿瘤杀伤性手段以增强机体免疫系统对残留肿瘤细胞的 进一步清 除。 [0004]溶瘤病毒是指通过基因工程改造后能够选择特定肿瘤进行增殖感染并杀伤肿瘤 细胞的一  种人工病毒。 由于肿瘤的突变性， 其细胞表面往往含有变异性的受体， 人工基因 编辑后的溶  瘤病毒表面表达出特定的病毒表面蛋白能够选择性地与肿瘤细胞表面的受体 实现受体 ‑配体 的特异性结合， 实现其在肿瘤中特异性的增殖， 并能够直接裂解肿瘤细胞 从而引发肿瘤细胞  凋亡或免疫原 性死亡， 诱导释放出肿瘤相关抗原、 炎性细胞因子以及趋 化因子等免疫原性物  质引发机体的抗肿瘤免疫应答 来实现对肿瘤的免疫 治疗。 [0005]吲哚胺2， 3 ‑双加氧酶IDO是一种胞质酶， 在哺乳动 物的组织和细胞， 特别是淋巴组 织 和胎盘组织中广泛表达， 是肝脏以外唯一催 化可色氨酸分子中吲哚氧化裂解， 该酶能够 催化 将L‑色氨酸(Trp)转化为犬尿氨酸(Kyn)， 其中， 犬尿氨酸具有抑制自然杀伤性细胞 (NKs) 和包含有树突状细胞、 单核细胞、 巨噬细胞的抗原呈递细胞(APCs)的作用。 同时犬尿 氨酸 还通过促进调节性T细胞(Tregs)的增殖而抑制效应T细胞的增殖， 诱导了T细胞的凋 亡。 在对IDO酶进 行抑制后， 能够上调恢复被抑制的免疫系统， 有望恢复部分受该通路介导 的免 疫抑制途径。 [0006]免疫原性死亡ICD是指细胞在包括放射治疗、 光热治疗、 光动力治疗或某些化疗药 物的 作用下死亡后 释放出危险信号相关分子模式的过程， 其 典型特征为钙网蛋白(CRT)暴 露在 细胞表面， 高迁移率族蛋白B1(HMGB1)和ATP的分泌； 诱导免疫原性死亡不仅能够直   接杀死肿瘤细胞， 还能够刺激针对肿瘤的特异性免疫应答， 一方面增强机体免疫系统应答 增 强治疗效果， 另一方面形成长效的免疫记 忆预防肿瘤的复发与转移。 [0007]但是上述各种肿瘤免疫治疗手段均存在一定 的缺陷， 具体体现在： ①由于病毒的 独特性， 溶瘤病毒的免疫原 性很高， 但其所引发的免疫效应往往是更倾向于清除病毒的免 疫途径， 因  此溶瘤病毒的免疫原性越强， 其所诱导的抗病毒免疫效应也越强； 且溶瘤病毒 的穿透能力较  弱， 这对于深层肿瘤的浸润治疗效果十 分有限；②IDO酶抑制剂则存在 诸如： 水溶性差、  作用时间短、 代谢快的问题， 严重限制了其在临床治疗的应用 ③仅依靠诱导免 疫原性死亡释  放的免疫原 性物质还远远不够， 由于多种免疫抑制机制的存在， 免疫系统的说　明　书 1/10 页 3 CN 115501322 A 3