(19)中华 人民共和国 国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202111528045.2 (22)申请日 2021.12.14 (71)申请人 杭州医学院 地址 310013 浙江省杭州市天目山路182号 (72)发明人 王尊元　马臻　黄文海　沈正荣　 梁美好　章迟啸　曾申昕　潘有禄　 (74)专利代理 机构 杭州求是专利事务所有限公 司 33200 代理人 陈升华 (51)Int.Cl. C07D 401/14(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61P 35/02(2006.01) A61P 25/28(2006.01) A61P 21/00(2006.01)A61P 27/12(2006.01) A61P 25/16(2006.01) A61P 25/14(2006.01) A61P 19/06(2006.01) A61P 19/02(2006.01) A61P 29/00(2006.01) A61P 1/16(2006.01) A61K 31/655(2006.01) (54)发明名称 一种降解微管蛋白的偶氮类化合物及其合 成方法和应用 (57)摘要 本发明公开了一种降解微管蛋白的偶氮类 化合物及其合成方法和应用。 本发 明以具有微管 蛋白抑制作用的偶氮类小分子为原料， 进一步反 应得到降解微管蛋白的偶氮类化合物。 本发明降 解微管蛋白的偶氮类化合物的制备方法， 具有成 本低、 方法操作简单、 条件温和等特点。 本发明降 解微管蛋白的偶氮类化合物在黑暗环境中不显 示药理活性， 但因其特有的光致异构性能， 在特 定波长的光照下对微管蛋白显示出亲合性， 并进 一步促使微管蛋白降解， 这可能在制备预防或治 疗因微管蛋白过度增长而引起的疾病的药物中 有所应用。 权利要求书1页 说明书9页 附图1页 CN 114349739 A 2022.04.15 CN 114349739 A 1.一种降解 微管蛋白的偶氮类化 合物， 其特 征在于， 为式I结构： 其中， R1选自氢、 乙酰基、 丙酰基、 丁酰基、 苯甲酰基、 取代苯甲酰基、 苄基、 取代苄基、 苯 基、 取代苯基、 甲基、 乙基、 丙基、 丁基、 戊基、 己基、 三氟甲基； X、 Y、 W独立 地为氧、 硫或氮； n选自0‑16之间的整数。 2.根据权利要 求1所述的偶氮 类化合物， 其特征在于， R1选自氢、 甲基、 乙基、 丙基、 丁基、 戊基、 己基、 三氟甲基； X、 Y、 W独立 地为氧、 硫或氮； n选自1‑12之间的整数。 3.根据权利要求1所述的偶氮类化 合物， 其特 征在于， R1选自氢、 甲基、 丁基、 戊基、 己基； X、 Y、 W独立 地为氧、 或氮； n选自1‑12之间的整数。 4.根据权利要求1 ‑3任一项所述的偶氮类化合物在药学上可接受 的盐， 其特征在于， 所 述药学上可接受的盐为盐酸盐、 氢溴酸盐、 氢碘酸盐、 硫酸盐、 硫酸氢盐、 磷酸盐、 乙酸盐、 丙 酸盐、 丁酸盐、 草酸盐、 酒石酸盐、 甲磺酸盐、 对甲苯磺酸盐、 富马酸盐、 牛磺酸盐、 柠檬酸盐、 琥珀酸盐， 或其混合盐。 5.根据权利要求1 ‑3任一项所述的偶氮类化合物的合成方法， 其特征在于， 包括以下步 骤： 1)溴代酸于溶剂中与来那度胺在无 水碳酸钾存在下反应， 得白色固体溴代 物； 2)白色固体溴代物于溶剂中， 与迭氮钠 反应， 得迭氮化物， 迭氮化物与偶氮化合物在催 化量Cu盐存在下进行Cl ick反应， 分离后得式I结构的目标产物。 6.根据权利要求1 ‑3任一项所述的偶氮类化合物在制备预防或治疗因微管蛋白表达过 多所引起的疾病的药物制剂中的应用。 7.根据权利要求4所述的偶氮类化合物在药学上可接受的盐在制备预防或治疗因微管 蛋白表达过多所引起的疾病的药物制剂中的应用。 8.根据权利要求6或7所述的应用， 其特征在于， 所述的因微管蛋白表达过多所引起的 疾病为乳 腺癌、 白血病、 皮肤癌、 子 宫颈癌、 食 管癌、 肺癌、 胶质瘤、 神经退行性疾病如阿尔茨 海默症、 肌萎缩性脊髓侧索硬化症、 白内障、 帕金森氏病、 克 ‑雅二氏病、 亨廷顿氏病、 急性痛 风、 关节疼痛、 家族性 地中海热或肝硬化。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 114349739 A 2一种降解微管蛋白的偶氮类化合物及其合成方 法和应用 技术领域 [0001]本发明涉及一种偶氮化合物， 尤其涉及一种可以降解微管蛋白的偶氮类化合物 (基于CRBN配体)及其药学上可用的盐、 其合 成方法及其在选择性降解微管蛋白的药物中的 应用。 背景技术 [0002]微管(microtubule)是由α、 β 两种类型的微管蛋白形成的二聚体， 在细胞内呈网状 或束状分布， 参与细胞骨架的构成、 细胞形态的维持、 细胞收缩、 细胞内物质运输以及细胞 分裂等。 因此， 通过抑制细胞分裂过程中微管蛋白聚合成微管， 或者抑制微管解聚为微管蛋 白， 必将造成有丝分裂无法进行或停滞， 细胞有丝分裂过程的中断必将对细胞产生更大 的 影响， 使其生长受到抑制， 最终诱导细胞调亡的发生， 从而达到抑制细胞增值生长的目的。 鉴于癌细胞与正常细胞最大 的区别在于癌细胞的有丝分裂异常频繁而且不受控制， 因此， 阻断微管蛋白的合成对恶性肿瘤的治疗尤其具有重要意 义。 [0003]康普瑞汀(风车子抑素， Combretastatin  A4， CA4)取自南非灌木非洲风车子 (Combretum  caffrum)。 CA4具有的顺式二苯乙烯结构可以在体内靶向微管蛋 白， 抑制其聚 合， 并进一步破坏肿瘤血管， 从而起到抗肿瘤作用。 CA 4在多种肿瘤 模型上都有效， 是个很有 前景的抗肿瘤药物， 然而CA4的水溶性极差， 只有11.8 μg/ml， 使其口服生物利用度较低； 同 时， 其二苯乙烯母核易变构为反式而导致活性消失的特点亦限制 了其临床应用价值。 为了 克服CA4的缺陷， 科研人员对其进行了广泛的构效关系研究， 开发了其水溶性磷酸盐前药 CA4P， 目前已在 Ⅲ期临床试验。 [0004]然而， 目前包括CA4在内的微管蛋白抑制剂都是非特异性的， 其生物活性不能在限 定在特定肿瘤部位， 对正常细胞和 健康细胞也有毒性。 这种非特异性会在癌症的治疗中引 起严重的全身性副作用， 例如心脏毒性和神经毒性， 这大大限制 了此类抑制剂的用药剂量 和用药途径； 同时， 获得性耐药的产生， 也极大地削弱了它 们的临床治疗价 值。 [0005]为了增强其靶向性， 鉴于CA4的二苯乙烯核心结构以及其顺反异构体的活性变化， 偶氮苯光开关是一个很好的修饰途径。 偶氮苯类化合物含有 特殊共轭π化学结构， 因而具有 光致异构性能， 即： 可在特殊波段的光照射后， 反式异构体与顺式异构体可以相互转化。 2015年国际顶尖杂志 《Cell》 报道： Borowjak等用偶氮苯代替CA4中的二苯乙烯片段(即将C ＝C替换为N＝N键)， 合成了几个CA4的偶氮化衍生物PSTs(Borowjak  et al 2015.Cell   162,403‑411)。 研究发现： 由于偶氮类化合物具有独特的光致异构性能， 黑暗下或正常日常 照射情况下， PSTs以无 活性的反式异构体(trans ‑)状态存在； 而在一定波长的光照射下， 无 活性的反式异构体可以很快地转化为具有生物活性的顺式异构体(cis ‑)， 靶向微管蛋白， 抑制其聚合， 能够实现有针对性的单细胞 死亡。 [0006]这种CA4的偶氮化衍生物， 可以在体内无毒运输， 并在靶部位激活， 从而在一定程 度上解决了微管蛋白抑制剂存在的靶向性问题。 但由于其仍然是对微管蛋白的抑制而发挥 药理作用， 需要一定的剂量结合并需要长期占据在微管蛋白的活性位点以抑制其活性， 故说　明　书 1/9 页 3 CN 114349739 A 3