(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202111550675.X (22)申请日 2021.12.17 (66)本国优先权数据 202011502369.4 2020.12.18 CN (71)申请人 江苏恒瑞医药股份有限公司 地址 222047 江苏省连云港市经济技 术开 发区昆仑山路7号 申请人 上海恒瑞医药有限公司 (72)发明人 仝新勇　邹爱峰　段子卿　李东　 王萍萍　邬程伟　马中华　 (51)Int.Cl. A61K 9/19(2006.01) A61K 9/10(2006.01) A61K 31/337(2006.01) A61K 45/00(2006.01)A61K 47/10(2006.01) A61K 47/42(2017.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 一种难溶性药物组合物及制备方法 (57)摘要 本公开涉及一种难溶性药物组合物及制备 方法。 具体而言， 本公开提供的药物组合物， 其包 括a)包含难溶性药物如多西他赛和白蛋白颗 粒， 和b)泊洛 沙姆。 权利要求书1页 说明书11页 CN 114712316 A 2022.07.08 CN 114712316 A 1.一种药物 组合物， 其包括a)包含难溶性药物和白蛋白颗粒， 和b)泊洛沙姆， 所述难溶 性药物选自紫杉烷类药物。 2.如权利要求1所述的药物组合物， 其中包括包覆于白蛋白的难溶性药物颗粒。 3.如权利要求1或2所述的药物组合物， 其中所述颗粒平均粒径不大于1000nm， 不大于 800nm， 不大于70 0nm， 不大于 500nm， 不大于 300nm， 不大于20 0nm或更小， 优选不大于 300nm。 4.如权利要求1 ‑3任一项所述的药物组合物， 其中白蛋白和难溶性药物的重量比选自 18:1或更低， 例如10:1、 9:1、 8 :1、 1:1或0.9:1。 5.如权利要求1 ‑4任一项所述的药物组合物， 其中基本不含有聚氧乙基化蓖麻油和吐 温。 6.如权利要求1 ‑5任一项所述的药物组合物， 其中所述白蛋白选自人 血清白蛋白。 7.如权利要求1 ‑6任一项所述的药物组合物， 其中含有最多以重量计5％的游离白蛋 白。 8.如权利要求1 ‑7任一项所述的药物组合物， 其中基本不含有未包覆难溶性药物的游 离的白蛋白。 9.如权利要求1 ‑8任一项所述的药物组合物， 其中基本不含有稳定剂， 所述稳定剂为螯 合剂， 所述 螯合剂优选柠檬酸盐、 乙二胺四乙酸盐、 苹 果酸、 喷替酸盐、 氨基丁三醇或以上任 意混合物。 10.如权利要求1 ‑9任一项所述的药物组合物， 其中所述难溶性药物选自紫杉烷类药 物， 优选紫杉醇或多西他 赛。 11.如权利要求1 ‑10任一项所述的药物组合物， 其中所述难溶性药物选自无水多西他 赛。 12.如权利要求1 ‑11任一项所述的药物组合物， 其为至少1mg/ml浓度的难溶性药物的 液体混悬 液， 优选至少15mg/ml浓度的难溶性药物的液体混悬 液。 13.如权利要求1 ‑12任一项所述的药组合物， 其中基本不含有稳定剂， 所述稳定剂选自 焦磷酸钠或葡萄糖酸钠。 14.如权利要求1 ‑13任一项所述的药物组合物， 其中所述难溶性药物与泊洛沙姆的重 量比选自20:1～1:20， 优选20:1～1:1， 例如20:1或10:1。 15.如权利要求1 ‑14任一项所述的药物组合物， 其 为冻干组合物。 16.如权利要求1 ‑15任一项所述的药组合物， 其可以被重建为具有至少1mg/ml浓度的 难溶性药物的液体混悬 液， 优选至少15mg/ml浓度的难溶性药物的液体混悬 液。 17.一种冻干组合物， 其由权利要求1 ‑14任一项所述的药物组合物冷冻干燥得到， 或权 利要求15所述冻干组合物经液体介质重 建或复溶后可得到， 其中重 建或复溶使用的液体介 质选自生理盐水、 注射用水、 乙醇、 叔 丁醇、 乙二醇、 葡萄糖注射液或葡萄糖氯化钠注射液。 18.一种制备权利要求1 ‑16任一项所述的药物 组合物或权利要求17所述的冻干组合物 的方法， 包括使得难溶性药物、 白蛋白和泊洛 沙姆接触以提供需要粒径的步骤。 19.如权利要求18所述的方法， 其中包括将难溶性药物溶液与含有白蛋白和泊洛沙姆 的水溶液混合的步骤。 20.权利要求1 ‑16任一项所述的药物组合物或权利要求17所述的冻干组合物在制备用 于乳腺癌、 前列腺癌、 卵巢癌或肺癌的药物中的用途。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 114712316 A 2一种难溶性药物组合物及制备方 法 技术领域 [0001]本公开涉及药物制剂领域， 具体涉及一种难溶性药物组合物及制备 方法。 背景技术 [0002]紫杉烷类药物的水溶性差， 因此需要用增溶剂、 表面活性剂和乳化剂来制 备肠胃 外使用的药物， 所述增溶剂、 表面活性剂和乳化剂在被施用患者时存在刺激性、 过敏性和毒 副性等风险。 例如， 化疗药物紫杉醇静脉使用导致急性或积累性毒副作用， 包括骨髓抑制、 粒细胞缺 乏性发热、 过敏性反应和周围神经病。 研究表明是处方中聚氧乙基化蓖麻油与这 些毒副作用有关。 类似地， 市售多西他赛注射液采用吐温 ‑80作溶剂， 同时再配有13％乙醇 的稀释液， 但是吐温 ‑80具有溶血性， 静脉注射时容易引起包括呼吸困难、 低血压、 血管性水 肿、 风疹、 休克等的过 敏反应， 临床给 药时需预 先采用药物防止过 敏。 [0003]为了解决多西他赛注射液中吐温 ‑80毒副作用和多西他赛水溶性差的问题， 研究 人员开发不同制剂类型和处方。 例如， CN101773465A报道 一种氨基酸稳定聚合物胶 束系统， 开发多西他赛聚合物胶束。 CN103830181A报道一种环糊精包合多西他赛冻干脂质体， 利用 环糊精包合提高多西他赛稳定性， 并以脂质体微粒系统改善靶向性， 降低毒副作用。 CN103054798A报道 一种包含柠檬酸 或喷替酸、 多西他赛/白蛋白纳米颗粒的组合物， 利用柠 檬酸或喷替酸稳定多西他赛/白蛋白纳米颗粒， 同时避免使用表面活性剂， 解决 由于辅料引 起的毒副作用。 CN106137969报道了一种含有氨基酸、 多西他赛/白蛋白纳米颗粒的组合物， 利用氨基酸解决纳米颗粒中多西他赛降解问题。 CN104189905报道了一种含有蔗 糖、 EDTA、 和多西他 赛/白蛋白颗粒的组合物， 也可避免吐温 ‑80使用。 [0004]然而， 聚合物胶束本身使用高分子聚合物如mPEG ‑PLA等静脉注射液体内， 降解非 常缓慢， 有安全隐患。 环糊精和抗菌剂如EDTA或喷替酸也是有一定毒性， 会导致一些群体过 敏反应(参见Lam等人， Pharm.Res,14:725 ‑729(2001))。 另外， 抗菌剂会与蛋白质 相互作用 引起稳定性问题， 如聚集。 [0005]另一方面， 为了解决紫杉醇药物制剂使用聚氧乙烯蓖麻油的各种不利影响， 人们 开发了不含有乳化剂或增溶剂的药物传送体系， 其中紫杉 醇能够以微米颗粒或纳米颗粒输 送， 例如CN10 6687110。 发明内容 [0006]本公开(The  disclosure)提供了一种药物组合物， 其包括a)包含难溶性药物和白 蛋白颗粒， 和b)泊洛 沙姆。 [0007]在一些实施方案中， 所述药物组合物中难溶性药物为紫杉烷类药物， 选自多西他 赛或紫杉醇。 [0008]在另一些实施方案中， 所述药物组合物中难溶性药物为大环内酯类秋水仙碱、 硫 代秋水仙碱二聚体、 胺碘达隆、 碘塞罗宁、 依西美坦、 氟他胺、 氟维司群、 罗米地辛、 雷帕霉 素、 司莫司汀或布洛芬。说　明　书 1/11 页 3 CN 114712316 A 3